Doxorubicin

Nivel de evidencia: L1

Indicaciones predichas: 8

Índice

Doxorubicin

Informe de evaluación farmacéutica

Doxorubicin: Sarcoma de Ewing (Ewing sarcoma)

Resumen en Una Frase

La doxorrubicina es una antraciclina citotóxica, originalmente utilizada para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y de diversos linfomas (Hodgkin, no Hodgkin, de células del manto). El modelo TxGNN predice que podría ser efectiva para Sarcoma de Ewing, con 30 ensayos clínicos y 20 publicaciones que actualmente respaldan esta dirección.

Resumen Rápido

Item	Contenido
Indicación Original	No consta en los datos locales
Nueva Indicación Predicha	Sarcoma de Ewing (Ewing sarcoma)
Puntaje de Predicción TxGNN	0.9990
Nivel de Evidencia	L1
Estado de Mercado en España	Comercializado (autorizaciones comercializadas: 7 de 10; autorizadas no comercializadas: 1; revocadas o suspendidas: 2)
Número de Autorizaciones	10 (comercializadas: 7)
Decisión Recomendada	Proceed with Guardrails

Nota sobre el nivel de evidencia: los datos compilados asignan L2 a esta indicación, pero según los criterios de nivel (≥2 ECA de Fase 3 completados) se observan al menos cuatro ensayos de Fase 3 completados con regímenes que contienen doxorrubicina (NCT00006734, NCT01231906, NCT02063022, entre otros). Por ello se indica L1; no obstante, estos ensayos evalúan intensificaciones o adiciones sobre una base de quimioterapia que ya incluye doxorrubicina, no la doxorrubicina de forma aislada. Se recomienda revisar esta asignación de manera conservadora (L1–L2).

Por qué es Razonable esta Predicción?

Actualmente no se dispone de datos detallados sobre el mecanismo de acción en la base de datos consultada. Según la información conocida, la doxorrubicina es un inhibidor de la topoisomerasa II e intercalante del ADN, con actividad comprobada en neoplasias hematológicas de células de rápida división (leucemia linfoblástica aguda y linfomas), y mecanísticamente es aplicable a otros tumores de células pequeñas redondas de alta proliferación.

En el sarcoma de Ewing, la doxorrubicina ya forma parte del tratamiento estándar: es un componente del régimen VDC/IE (vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida alternando con ifosfamida y etopósido), usado en los grandes ensayos cooperativos de Norteamérica y Europa. Por tanto, la predicción del modelo coincide con la práctica clínica establecida, más que con un uso verdaderamente novedoso.

La relación con las indicaciones originales radica en que ambas son neoplasias de rápida proliferación, sensibles a la quimioterapia combinada con antraciclinas. La principal limitación es la cardiotoxicidad acumulativa, que obliga a considerar dexrazoxano y límites de dosis acumulada.

Evidencia de Ensayos Clínicos

Se listan los 10 ensayos más relevantes (de 30 identificados):

Número de Ensayo	Fase	Estado	Inscripción	Hallazgos Principales
NCT00006734	Fase 3	Completado	587	Intensificación de quimioterapia por compresión de intervalos en sarcoma de Ewing y tumores relacionados
NCT01231906	Fase 3	Completado	642	Adición de vincristina-topotecán-ciclofosfamida al tratamiento estándar de 5 fármacos (incluye doxorrubicina) en Ewing no metastásico
NCT02063022	Fase 3	Completado	278	Intensificación de dosis en sarcoma de Ewing no metastásico
NCT02306161	Fase 3	Activo, sin reclutar	312	Ganitumab añadido a quimioterapia multiagente en Ewing metastásico
NCT00020566	Fase 3	Desconocido	1200	EURO-E.W.I.N.G.99: quimioterapia con o sin radioterapia/cirugía/trasplante
NCT00002516	Fase 3	Desconocido	N/D	EICESS 92: comparación de regímenes de quimioterapia más cirugía y radioterapia
NCT00002466	Fase 2	Completado	N/D	Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etopósido e ifosfamida seguidos de resección y radioterapia en PNET/Ewing
NCT00003667	Fase 2	Completado	N/D	Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y dexrazoxano con o sin ImmTher en Ewing de alto riesgo
NCT00038142	Fase 2	Terminado	46	Estudio aleatorizado de VACdxr con o sin ImmTher; terminado antes de tiempo
NCT06820957	Fase 2/3	Terminado	2	Vincristina-irinotecán-regorafenib añadido a VDC/IE en Ewing metastásico; terminado con muy pocos pacientes

Evidencia de Literatura

Se listan 10 publicaciones priorizando ECA y revisiones (de 20 identificadas):

PMID	Año	Tipo	Revista	Hallazgos Principales
12594313	2003	ECA	N Engl J Med	Adición de ifosfamida y etopósido a quimioterapia estándar en Ewing y PNET óseo recién diagnosticados
36522207	2022	ECA Fase 3	Lancet	EE2012: comparación de dos regímenes de quimioterapia en Ewing recién diagnosticado
36669140	2023	ECA Fase 3	J Clin Oncol	Ganitumab con quimioterapia comprimida en Ewing metastásico (COG AEWS1221)
23091096	2012	ECA	J Clin Oncol	Quimioterapia comprimida por intervalos en Ewing localizado
31952545	2020	Protocolo ECA	Trials	Protocolo EURO EWING 2012
37403815	2023	Consenso	Cancer	Recomendaciones de consenso del National Ewing Sarcoma Tumor Board
26304893	2015	Revisión	J Clin Oncol	Manejo actual y enfoques futuros en sarcoma de Ewing
20152770	2010	Revisión	Lancet Oncol	Supervivencia de ~75% en enfermedad localizada; peor pronóstico en metastásica
25993235	2015	Revisión	ASCO Educ Book	Terapia sistémica en osteosarcoma y sarcoma de Ewing
1833556	1991	Análisis de intensidad de dosis	J Natl Cancer Inst	Influencia de la intensidad de dosis de doxorrubicina en la respuesta y el desenlace en sarcoma de Ewing y osteosarcoma

Información de Mercado en España

La indicación aprobada no figura en los datos compilados para ninguna de las autorizaciones.

Número de Autorización	Nombre del Producto	Forma Farmacéutica	Indicación Aprobada
90025	Doxorubicina Liposomal Pegilado Dr. Reddys 2 mg/ml	Concentrado para dispersión para perfusión	No disponible
61085	Doxorubicina Tedec 2 mg/ml	Solución inyectable	No disponible
96011001	Caelyx Pegylated Liposomal 2 mg/ml	Concentrado para solución para perfusión	No disponible
56172	Farmiblastina 50 mg	Polvo para solución inyectable	No disponible
75345	Doxorubicina Aurovitas 2 mg/ml EFG	Concentrado para solución para perfusión	No disponible

Nota: varios productos son formulaciones liposomales (Caelyx, Myocet, Zolsketil), con perfiles de uso y seguridad distintos a la doxorrubicina convencional. Además, los productos Farmiblastina corresponden comercialmente a epirrubicina; conviene verificar esta correspondencia en la ficha técnica.

Citotoxicidad

Item	Contenido
Clasificación de Citotoxicidad	Citotóxico convencional (antraciclina; inhibidor de topoisomerasa II e intercalante del ADN)
Riesgo de Mielosupresión	Alto (la neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y anemia figuran entre las condiciones de precaución del grafo de conocimiento)
Clasificación de Emetogenicidad	Moderada a alta (según la categoría general de las antraciclinas; confirmar en el prospecto)
Items de Monitoreo	Hemograma con diferencial, función hepática (bilirrubina) y renal, función cardíaca (fracción de eyección, troponina/péptidos natriuréticos) y dosis acumulada
Protección en Manejo	Debe seguir las normativas de manejo de fármacos citotóxicos

Consideraciones de Seguridad

No hay advertencias ni contraindicaciones extraídas del prospecto; se debe consultar el prospecto de cada producto. Con datos disponibles:

Condiciones de precaución según el grafo de conocimiento (no proceden del texto del prospecto): insuficiencia y enfermedad hepática, enfermedad de la vesícula biliar, hiperbilirrubinemia (incluido síndrome de Gilbert), trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, anemia, cardiopatía y enfermedad cardiovascular, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos de la conducción cardíaca, parada cardíaca súbita, infecciones (fúngicas y otras), déficit de G6PD y otras alteraciones metabólicas.
Interacciones farmacológicas: se identificaron 665 interacciones. Las de nivel Mayor incluyen dolasetrón, cisaprida y papaverina. Entre las de nivel moderado se encuentran ondansetrón, granisetrón, palonosetrón, aprepitant, rolapitant, dexametasona, claritromicina, levofloxacino, famotidina, loperamida, eliglustat, metreleptina y troglitazona. Destaca la relevancia de los antieméticos de uso habitual en quimioterapia.
Cardiotoxicidad acumulativa: requiere considerar dexrazoxano y límites de dosis acumulada.

Conclusión y Próximos Pasos

Decisión: Proceed with Guardrails

Justificación: La doxorrubicina ya forma parte del esquema estándar VDC/IE en el sarcoma de Ewing, respaldada por varios ensayos de Fase 3 y Fase 2 completados y por ECA publicados en revistas de primer nivel. La principal salvedad es que la evidencia evalúa regímenes combinados, no la contribución aislada de la doxorrubicina, y que existe una toxicidad cardíaca y hematológica significativa.

Para avanzar se necesita:

Obtener y analizar el prospecto de AEMPS (advertencias, contraindicaciones y texto de indicaciones aprobadas), actualmente ausente.
Completar los datos de mecanismo de acción desde DrugBank.
Confirmar si el Sarcoma de Ewing figura ya como indicación autorizada en España (podría tratarse de uso establecido fuera de ficha técnica).
Definir un plan de monitoreo cardíaco (ecocardiografía, biomarcadores), dosis acumulada máxima y uso de dexrazoxano.
Establecer un plan de manejo de interacciones, en especial con fármacos que prolongan el QT.
Aclarar qué formulación (convencional o liposomal) sería la adecuada, dado que la evidencia se basa principalmente en la doxorrubicina convencional.

Otras predicciones del modelo (para referencia): el sarcoma rabdomiosarcoma (L1, Proceed with Guardrails, con ensayos de Fase 3 en sarcomas de tejidos blandos mixtos, no específicos) y el blastoma pleuropulmonar (L3, pregunta de investigación) tienen cierto respaldo; las demás predicciones (adenocarcinoma fetal de pulmón, linfoma pulmonar primario, leucemia mieloide crónica BCR-ABL1, leucemia monocítica, rabdomiosarcoma embrionario vaginal y parameníngeo, ganglioneuroblastoma) tienen evidencia limitada o indirecta (L4–L5) y se recomienda mantenerlas en Hold.

Descargo de responsabilidad

Este contenido es solo con fines de investigación y no constituye asesoramiento médico. Se requiere validación clínica antes de cualquier aplicación clínica.