Etoposide

Nivel de evidencia: L5

Indicaciones predichas: 10

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Etoposide

Informe de evaluación farmacéutica

Etoposide: Well-differentiated fetal adenocarcinoma of the lung

Resumen en Una Frase

Etopósido es un inhibidor de la topoisomerasa II utilizado originalmente en el tratamiento del carcinoma pulmonar de células pequeñas y de tumores de células germinales testiculares (seminoma, tumor del saco vitelino, teratoma). El modelo TxGNN predice que podría ser efectivo para el Sarcoma de Ewing, con 32 ensayos clínicos y 20 publicaciones que actualmente respaldan esta dirección (incluidos varios ensayos de Fase 3 completados). Cabe señalar que en esta indicación el etopósido ya forma parte del tratamiento estándar en combinación con ifosfamida.

Resumen Rápido

Item	Contenido
Indicación Original	No consta en los datos locales
Nueva Indicación Predicha	Well-differentiated fetal adenocarcinoma of the lung
Puntaje de Predicción TxGNN	0.9994
Nivel de Evidencia	L5
Estado de Mercado en España	Comercializado (autorizaciones comercializadas: 6 de 7; revocadas o suspendidas: 1)
Número de Autorizaciones	7 (comercializadas: 6)
Decisión Recomendada	Proceed with Guardrails

¿Por qué es Razonable esta Predicción?

Actualmente no se dispone de datos detallados sobre el mecanismo de acción en la información compilada. Según la información conocida, el etopósido es un veneno de la topoisomerasa II: provoca roturas bicatenarias del ADN en células de división rápida. Su eficacia en el carcinoma pulmonar de células pequeñas y en los tumores germinales está comprobada, y mecanísticamente es aplicable a otros tumores de crecimiento rápido.

El sarcoma de Ewing es un tumor agresivo de hueso y partes blandas, propio de niños, adolescentes y adultos jóvenes, muy sensible a agentes genotóxicos como el etopósido. La literatura compilada señala que las células del sarcoma de Ewing sufren estrés transcripcional (bucles R) que bloquea la reparación mediante BRCA1, lo que ayuda a explicar esa sensibilidad (PMID 29513652).

Es importante interpretar esta predicción con cautela: el etopósido, combinado con ifosfamida, ya es parte de los esquemas estándar (VDC/IE, VIDE). No se trata, por tanto, de un reposicionamiento novedoso, sino de un uso confirmado fuera de las indicaciones autorizadas. El efecto debe atribuirse a la combinación y no al etopósido en solitario.

Evidencia de Ensayos Clínicos

Se muestran los 10 ensayos más relevantes (de 32 registrados para esta indicación).

Número de Ensayo	Fase	Estado	Inscripción	Hallazgos Principales
NCT00002466	Fase 2	Completado	No informada	Quimioterapia combinada con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etopósido e ifosfamida, seguida de resección y radioterapia en tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos o sarcoma de Ewing
NCT00002516	Fase 3	Desconocido	No informada	EICESS 92: comparación aleatorizada de regímenes de quimioterapia con etopósido, más cirugía y radioterapia, en sarcoma de Ewing
NCT00006734	Fase 3	Completado	587	Intensificación de la quimioterapia por compresión de intervalos en sarcoma de Ewing y tumores relacionados
NCT00020566	Fase 3	Desconocido	1200	EURO-E.W.I.N.G.99: quimioterapia con o sin radioterapia y/o cirugía, con apoyo de trasplante de progenitores
NCT01231906	Fase 3	Completado	642	Adición de vincristina-topotecán-ciclofosfamida al tratamiento estándar de 5 fármacos (incluye etopósido) en sarcoma de Ewing no metastásico
NCT02063022	Fase 3	Completado	278	Intensificación de dosis frente a tratamiento estándar en sarcoma de Ewing no metastásico
NCT02306161	Fase 3	Activo, sin reclutar	312	Ganitumab añadido a quimioterapia multiagente (incluye etopósido) en sarcoma de Ewing metastásico de diagnóstico reciente
NCT02727387	Fase 2	Completado	155	Quimioterapia a altas dosis, radioterapia y consolidación en sarcoma de Ewing metastásico; el etopósido forma parte de la combinación
NCT01864109	Fase 2	Activo, sin reclutar	83	Irinotecán y temozolomida añadidos a quimioterapia basada en alquilantes a altas dosis; el etopósido es componente de base
NCT00014313	Fase 2	Terminado	3	Cisplatino semanal con etopósido oral en sarcoma de Ewing/PNET con metástasis óseas o de médula ósea; muy pocos pacientes

Evidencia de Literatura

Se muestran las 10 publicaciones más relevantes (de 20 recuperadas), priorizando ensayos aleatorizados.

PMID	Año	Tipo	Revista	Hallazgos Principales
12594313	2003	ECA Fase 3	N Engl J Med	Estudio INT-0154: la adición de ifosfamida y etopósido a la quimioterapia estándar mejora la supervivencia en sarcoma de Ewing y tumor neuroectodérmico primitivo de hueso de diagnóstico reciente
36522207	2022	ECA Fase 3	Lancet	EE2012: comparación de dos regímenes de quimioterapia en sarcoma de Ewing de diagnóstico reciente
36669140	2023	ECA Fase 3	J Clin Oncol	Ganitumab con quimioterapia de intervalos comprimidos en sarcoma de Ewing metastásico (Children's Oncology Group)
23091096	2012	ECA	J Clin Oncol	La quimioterapia de intervalos comprimidos (alternando VDC e IE) en sarcoma de Ewing localizado
31952545	2020	Protocolo de ECA	Trials	Protocolo internacional Euro Ewing 2012 para sarcoma de Ewing de diagnóstico reciente
37403815	2023	Guía de consenso	Cancer	Recomendaciones de consenso del National Ewing Sarcoma Tumor Board para el manejo del sarcoma de Ewing
37651654	2023	Seguimiento a largo plazo	J Clin Oncol	Resultados a largo plazo del estudio AEWS0031 con quimioterapia de intervalos comprimidos
26304893	2015	Revisión	J Clin Oncol	Manejo actual del sarcoma de Ewing y enfoques futuros mediante colaboración
20152770	2010	Revisión	Lancet Oncol	La supervivencia en enfermedad localizada pasó de cerca del 10% a cerca del 75% con quimioterapia; los pacientes con metástasis siguen con mal pronóstico
39713774	2024	Estudio retrospectivo	Sarcoma	Etopósido oral en 33 pacientes adolescentes y adultos con sarcoma de Ewing recidivante o refractario

Información de Mercado en España

Número de Autorización	Nombre del Producto	Forma Farmacéutica	Indicación Aprobada
64713	ETOPOSIDO TEVA 20 mg/ml	Concentrado para solución para perfusión	No disponible
62169	ETOPOSIDO TEVAGEN 20 mg/ml	Concentrado para solución para perfusión	No disponible
56108	VEPESID 100 mg	Cápsula blanda	No disponible
56488	VEPESID 50 mg	Cápsula blanda	No disponible
79326	ETOPOSIDO ACCORD 20 mg/ml EFG	Concentrado para solución para perfusión	No disponible

Citotoxicidad

Item	Contenido
Clasificación de Citotoxicidad	Citotóxico convencional (inhibidor de la topoisomerasa II, clase epipodofilotoxina)
Riesgo de Mielosupresión	Alto (las contraindicaciones del grafo de conocimiento incluyen neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y anemia)
Clasificación de Emetogenicidad	Baja a moderada (Consultar las advertencias y precauciones del prospecto)
Items de Monitoreo	Hemograma con diferencial, función hepática y renal, equilibrio ácido-base; vigilancia de toxicidad pulmonar
Protección en Manejo	Debe seguir las regulaciones de manejo de fármacos citotóxicos

Consideraciones de Seguridad

Condiciones asociadas a contraindicación o precaución (según el grafo de conocimiento, no texto del prospecto): trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia (incluida la macrocítica), leucopenia, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar (incluida la posinflamatoria), insuficiencia renal, acidosis (incluida la metabólica) y lesión hepática inducida por fármacos.
Interacciones Farmacológicas: se identificaron 495 interacciones en total. Entre las de nivel moderado figuran aprepitant, rolapitant, metronidazol, tinidazol, eliglustat, rosuvastatina y simvastatina; levofloxacino es de nivel menor. Otras (por ejemplo cimetidina, pantoprazol, anfotericina B, morfina) tienen nivel no clasificado.
Las advertencias y contraindicaciones del prospecto de la AEMPS no están disponibles; consultar el prospecto para esta información.
Riesgos relevantes a vigilar en esta indicación: mielosupresión y riesgo de leucemia secundaria.

Conclusión y Próximos Pasos

Decisión: Proceed with Guardrails

Justificación: Varios ensayos de Fase 3 (EICESS 92, EURO-E.W.I.N.G.99, estudios del Children's Oncology Group) y el ECA publicado en N Engl J Med respaldan el uso de etopósido con ifosfamida en el sarcoma de Ewing, con guías de consenso que lo confirman. El uso es consolidado, pero la eficacia se atribuye a la combinación y no al etopósido solo, por lo que se requieren salvaguardas.

Para avanzar se necesita:

Obtener el prospecto de la AEMPS (advertencias, contraindicaciones e indicaciones autorizadas), actualmente sin datos.
Completar los datos del mecanismo de acción desde DrugBank.
Confirmar que la indicación de sarcoma de Ewing figure o no en la ficha técnica española, para definir si el uso es fuera de indicación.
Plan de monitoreo de mielosupresión y de riesgo de leucemia secundaria, y revisión de interacciones.
Uso dentro de protocolos multiagente, sin atribuir el beneficio al etopósido en monoterapia.

Nota sobre otras predicciones: el rabdomiosarcoma (nivel L1, Proceed with Guardrails) también cuenta con respaldo de ensayos de Fase 3 con regímenes que contienen etopósido, aunque su contribución específica es incierta. Las demás indicaciones predichas (adenocarcinoma fetal bien diferenciado de pulmón, linfoma pulmonar primario, blastoma pulmonar y variantes raras de rabdomiosarcoma) tienen evidencia indirecta o solo predicción del modelo (L4–L5) y quedan en Hold o como pregunta de investigación.

Descargo de responsabilidad

Este contenido es solo con fines de investigación y no constituye asesoramiento médico. Se requiere validación clínica antes de cualquier aplicación clínica.