Grazoprevir

Nivel de evidencia: L1

Indicaciones predichas: 10

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Grazoprevir

Informe de evaluación farmacéutica

Grazoprevir: De Infección por Virus de la Hepatitis C a Infección por VIH

Resumen en Una Frase

Grazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC, utilizado originalmente para tratar la infección crónica por el virus de la hepatitis C (en combinación con elbasvir). El modelo TxGNN predice que podría ser efectivo para infección por VIH, pero los 10 ensayos clínicos y 20 publicaciones asociados evalúan en realidad la curación de la hepatitis C en pacientes coinfectados con VIH, no actividad anti-VIH. Se trata, por tanto, de una señal del modelo más que de un reposicionamiento real.

Resumen Rápido

Item	Contenido
Indicación Original	Infección crónica por el virus de la hepatitis C (el texto de indicación autorizada no está disponible en los datos compilados)
Nueva Indicación Predicha	Infección por VIH
Puntaje de Predicción TxGNN	0.9973
Nivel de Evidencia	L1 según el recuento formal de ensayos de Fase 3 (ver nota abajo); en la práctica, evidencia nula para eficacia anti-VIH
Estado de Mercado en España	Autorizado pero no comercializado (registros: 1)
Número de Autorizaciones	1 (comercializadas: 0)
Decisión Recomendada	Hold

Nota sobre el nivel de evidencia: existen varios ECA de Fase 3 completados, pero todos tienen como criterio de valoración la respuesta virológica frente al VHC. Por ello, el nivel L1 sobrestima el respaldo real para la indicación de VIH.

Por qué es Razonable esta Predicción?

Actualmente no se dispone de datos detallados sobre el mecanismo de acción en los datos compilados. Según la información conocida, grazoprevir es un inhibidor de la proteasa serínica NS3/4A del VHC, se utiliza en combinación fija con elbasvir (inhibidor de NS5A), y su eficacia en la hepatitis C crónica está bien establecida.

La relación entre ambas indicaciones es principalmente epidemiológica. El alto puntaje de TxGNN proviene del modelo TxGNN (aprendizaje profundo) y puede reflejar similitudes que el modelo aprendió entre enfermedades relacionadas, no evidencia biológica ni una actividad antiviral demostrada contra el VIH.

Mecanísticamente, la plausibilidad es baja: la proteasa del VIH es una aspartil proteasa, estructural y funcionalmente distinta de la serín proteasa NS3/4A del VHC. No hay datos que muestren que grazoprevir inhiba la proteasa o la replicación del VIH. La evidencia respalda el uso del fármaco en su indicación original (VHC) en población con VIH.

Evidencia de Ensayos Clínicos

Número de Ensayo	Fase	Estado	Inscripción	Hallazgos Principales
NCT02105662	Fase 3	Completado	218	Grazoprevir + elbasvir en pacientes sin tratamiento previo coinfectados VIH/VHC; criterio principal: RVS12 (respuesta VHC)
NCT02897596	Fase 3	Desconocido	62	Tratamiento de 8 o 12 semanas en hepatitis C crónica temprana en coinfectados VIH/VHC
NCT02600325	Fase 3	Completado	80	Hepatitis C aguda genotipo 1/4 en pacientes con VIH (estudio DAHHS-2)
NCT02785666	Fase 3	Completado	150	Estrategia de tratar, asesorar y curar en HSH coinfectados VIH/VHC (Swiss HCVree)
NCT02252016	Fase 3	Completado	159	GZR/EBR frente a placebo en VHC con trastornos sanguíneos hereditarios, con y sin coinfección por VIH
NCT03098121	Fase 4	Completado	40	Eficacia y tolerabilidad en coinfectados VIH/VHC con experiencia previa a peginterferón/ribavirina
NCT03823911	Fase 4	Completado	87	Riesgo cardiovascular tras erradicar el VHC en pacientes con y sin VIH
NCT04048850	N/A	Completado	25	Cohorte de tratamiento del VHC con Zepatier en personas con consumo de sustancias, con y sin VIH
NCT03407703	N/A	Desconocido	50	Efecto de la curación del VHC sobre la función renal, con y sin VIH
NCT02057003	N/A	Desconocido	1000	Cohorte HEPAVIR: eficacia y tolerabilidad de antivirales de acción directa en coinfectados VIH/VHC

Ninguno de estos ensayos tiene como objetivo la eficacia contra el VIH.

Evidencia de Literatura

PMID	Año	Tipo	Revista	Hallazgos Principales
26423374	2015	Ensayo no aleatorizado, abierto	The Lancet HIV	C-EDGE CO-INFECTION: eficacia y seguridad de grazoprevir + elbasvir en coinfección VHC/VIH (respuesta frente al VHC)
32246857	2020	Revisión sistemática y metaanálisis en red	J Gastroenterol Hepatol	Comparación de eficacia y seguridad de regímenes de antivirales de acción directa en coinfección VHC/VIH
28689442	2017	Revisión	Expert Opin Drug Metab Toxicol	Interacciones entre antivirales de acción directa y antirretrovirales en pacientes con VIH
30745392	2019	Fase 1 (voluntarios sanos)	Antimicrob Agents Chemother	Interacciones farmacocinéticas de elbasvir/grazoprevir con inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, atazanavir, lopinavir, darunavir)
30541077	2019	Estudio de interacciones	J Antimicrob Chemother	Potencial de interacción con los inhibidores de integrasa raltegravir y dolutegravir
32910788	2020	Estudio de cohorte	Antiviral Therapy	Eficacia de elbasvir/grazoprevir en VHC genotipo 1 con o sin VIH; mejoría de rigidez hepática y esteatosis
28417245	2017	Revisión	Drugs	Revisión de elbasvir/grazoprevir en VHC genotipos 1 y 4
27603877	2016	Revisión	Expert Rev Clin Pharmacol	Mecanismo, farmacocinética, usos clínicos, seguridad y eficacia de elbasvir/grazoprevir
29427481	2018	Revisión	Liver Int	Resultados en práctica real de antivirales de acción directa de segunda generación, incluidos coinfectados
37731164	2023	Revisión	Clin Pharmacokinet	Mecanismos e importancia clínica de interacciones farmacocinéticas de antivirales de acción directa frente al VHC

La literatura se centra en el VHC y en las interacciones con antirretrovirales; no aporta datos de actividad anti-VIH.

Información de Mercado en España

Número de Autorización	Nombre del Producto	Forma Farmacéutica	Indicación Aprobada
1161119001	ZEPATIER 50MG/100MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA	Comprimido recubierto con película	No disponible en los datos compilados (titular: Merck Sharp & Dohme B.V.)

Consideraciones de Seguridad

Interacciones Farmacológicas: se identificaron 53 interacciones en total. Las de nivel Mayor incluyen: claritromicina, dexametasona, eluxadolina, ácido obeticólico, rosuvastatina, simvastatina, cobicistat, eltrombopag y artesunato. Entre las de nivel Moderado figuran: aprepitant, cimetidina, clotrimazol, miconazol, troglitazona, deferasirox, ticagrelor, ivacaftor, zafirlukast, cloranfenicol y eritromicina.
Para pacientes con VIH, la carga de interacciones con antirretrovirales (por ejemplo, regímenes potenciados con cobicistat o ritonavir) es una consideración relevante y debe revisarse caso por caso.

Para advertencias y contraindicaciones, consultar el prospecto.

Conclusión y Próximos Pasos

Decisión: Hold

Justificación: Aunque existen varios ensayos de Fase 3 completados, todos evalúan la curación del VHC en pacientes coinfectados con VIH, no tratamiento del VIH. No hay base mecanística (proteasa serínica del VHC frente a aspartil proteasa del VIH) ni datos que respalden actividad anti-VIH; el alto puntaje de TxGNN parece reflejar la proximidad en la red de conocimiento.

Para avanzar se necesita:

Datos de actividad in vitro de grazoprevir frente a la replicación o la proteasa del VIH
Datos detallados del mecanismo de acción (MOA)
Información completa del prospecto de AEMPS (advertencias, contraindicaciones e indicación autorizada)
Revisión del manejo de interacciones con antirretrovirales en población coinfectada
Considerar que su valor real en población con VIH es el tratamiento de la hepatitis C (indicación ya existente), no un reposicionamiento
Descargo de responsabilidad

Este contenido es solo con fines de investigación y no constituye asesoramiento médico. Se requiere validación clínica antes de cualquier aplicación clínica.